Korean J Obes 2016; 25(1): 10-15
Published online March 30, 2016 https://doi.org/10.7570/kjo.2016.25.1.10
Copyright © Korean Society for the Study of Obesity.
Division of Sport Science and Sport Science Institute, Incheon National University, Incheon, Korea
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Vasoconstriction is regulated by various ion channels expressed in the plasma membrane of vascular smooth muscle cells. In particular, potassium (K+) channel activity determines resting membrane potential and regulates intracellular calcium (Ca2+) signaling. A number of studies have suggested that dysregulation of K+ channel activity is associated with increased myogenic tone or diminished vasorelaxation. Among the various families of K+ channels, voltage-dependent K+ channels (Kv channels) encoded by the
Keywords: K+ channels, Retigabine, Linopirdine, Flupirtine, Vasorelaxation
중심비만(Central obesity), 고혈압, 지질대사이상(Dyslipidemia), 인슐린 저항성 및 고혈당이 집합적으로 나타나는 대사 증후군(Metabolic syndrome)은 제2형 당뇨병과 당뇨유발성 심혈관계 질환으로 발전하게 되는 매우 위험한 질병이다.1,2 특히, 당뇨유발성 혈관기능 장애(Diabetes-induced vascular dysfunction)와 고혈압은 관상동맥질환, 뇌졸중, 심장 마비와 같은 심혈관계 질환으로 나타난다.1,3,4 혈관내 압력 증가나 혈관수축제 사용은 혈관 평활근세포의 탈분극(Depolarization)과 전압의존형 칼슘통로(Voltage-dependent Ca2+ channels)활성을 유도하고 그 결과, 세포내 칼슘이온 유입이 증가되어 혈관 수축이 일어난다.5,6 막전위(Membrane potential,
소동맥(Small arteries)은 부분적으로 수축된 상태를 유지하고 있는데 이는 혈액의 필요량에 따라 더 수축하거나 확장함으로써, 대사적 요구에 따른 혈류량(Blood flow)을 조절하기 위함이다.5,6 압력의 증가에 따른 동맥의 수축을 근원성 수축(myogenic tone)이라 하며, 소동맥 및 세동맥 평활근 세포의 수축은 말초 혈관 저항과 혈압을 조절하는 중요한 인자이다.5 동맥 평활근 세포의 막전위는 포타슘통로에 의해 조절되며, 이는 동맥 수축, 다시 말해 동맥의 반경을 조절하는 중요한 역할을 담당한다.5,6 평활근 세포의 세포막에 존재하는 포타슘통로의 개방은 포타슘 이온의 세포 밖 유출(K+ efflux)을 증가시키고 이는 막전위의 과분극을 유도한다.6 이는 전압의존형 칼슘통로(Voltage-dependent Ca2+ channel, VDCCs)를 억제하여 칼슘 이온(Ca2+ ions)의 유입을 감소시킴으로 혈관 확장을 유도하게 된다.7,16 반대로 포타슘통로의 억제는 막전위의 탈분극을 일으켜 혈관 수축을 유도하게 된다.16,17 포타슘통로의 기능 장애는 혈관수축(Vasoconstriction)과 혈관경련(Vasospasm)을 일으킬 뿐만 아니라, 동맥의 혈관확장(Vasorelaxation)기능이 손상되는 결과를 초래하기도 한다.16,17 따라서 평활근 세포의 포타슘통로 기능장애는 혈관경련, 비만, 고혈압, 당뇨병, 노화 등과 같은 병적 상태(Pathological condition)와 연관이 있는 것으로 생각된다.8,16,18 포타슘통로들은 포유류 유전자에서 가장 다양하고 큰 그룹을 이루고 있는 이온 통로이다. 혈관 평활근 세포에는 큰 전도도 칼슘 활동성 포타슘통로(Large-conductance Ca2+ activated K+ channel, BKCa), ATP-민감성 포타슘통로(ATP-sensitive K+ channel, KATP), inward rectifier 포타슘통로(inward rectifier K+ channels, Kir), two pore 도메인 포타슘통로(two-pore domain K+ channel, K2P) 그리고 전압의존성 포타슘통로(Voltage-dependent K+ channels) 등을 포함한 다양한 종류의 포타슘통로가 존재한다고 현재까지 알려져 있다.6,16,17 Kv7 통로는 전압의존성 포타슘통로 중의 하나이다.19,20
Kv7 통로는
레티가빈(Retigabine)과 플루피르틴(Flupirtine)은 Kv7의 작용제(Activator)로서 현재까지 알려져 있다.26,27 플루피르틴은
Kv7은 혈관 평활근 수축 조절에 중요한 역할을 하는 새로운 통로로서 주목받고 있다. 현재까지의 연구에 따르면, 대부분의 혈관에서 Kv7.1, 7.4, 7.5가 폭넓게 발현되지만, Kv7.2와 7.3는 그 역할이 미미한 것으로 보고되고 있다.19,34 Kv7 통로 족(family)은 전압의존 활성을 위해 -60 mV 정도 되는 음 역치(Negative threshold)를 보여주는데, 이는 혈관 평활근 세포의 안정시 막전위(-60 ~ -40 mV) 정도에서 이러한 통로들이 열려있다는 것을 의미한다.19,35 이는 전압의존형 칼슘통로의 활성을 억제하여 혈관이 이완하도록 유도한다. 여러 가지 약학적 실험을 통해 혈관 평활근 세포에서 Kv7 통로의 역할을 규명하고 있는데, XE991 또는 리노피르딘으로 Kv7 통로를 억제한 경우 혈관의 확장 반응이 억제된 반면 레티가빈과 플루피르틴과 같은 작용제는 막전위의 과분극을 유도하여 혈관확장 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.10,11,13,36,37 Kv7 작용제와 억제제가 다양한 혈관 확장/수축 기능에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 연구가 지속적으로 진행되고 있으며, 비교적 일치된 연구결과를 보여주고 있다. 랫(Wistar)모델에서 대동맥, 장간막동맥, 관상동맥(Coronary), 신장동맥 등에서 리노피르딘 또는 XE991 등의 처치가 해당 혈관들의 수축을 유도한 반면, S-1, BMS-254352 그리고 레티가빈 등의 Kv7 통로 작용제의 처치는 혈관 수축제로 전수축(Pre-constriction)한 혈관에서 혈관이완을 유도하였다.9,15,37,38 리노피르딘 또는 XE991 등의 억제제로 전처치(pre-incubation)후 혈관수축제로 전수축한 혈관에서는 이완제를 이용한 혈관확장 기능이 현저하게 저하됨을 보여주었는데, 이는 Kv7 통로가 다양한 혈관의 수축 또는 이완에 중심적인 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다.9,39 그뿐만 아니라, 또다른 랫모델(Sprague dawley)의 뇌저동맥(Basilar artery), 중간 뇌동맥(Middle cerebral artery), 장간막, 경골동맥(Tibial artery)에서도 Kv7 통로가 혈관의 수축 및 이완에 공헌할 수 있음을 보여주고 있다.10,11,14,40 또한 마우스 모델의 대동맥, 경동맥(Carotid artery), 대퇴골동맥(Femoral artery), 뇌저동맥 등에서도 비슷한 결과를 제시하고 있으며, 인간의 복부지방동맥(Visceral adipose artery) 역시 Kv7 활성제에 의해 이완되고 억제제에 의해 수축된다고 보고하고 있다.12,13,41 이처럼 다양한 혈관들의 Kv7활성제와 억제제에 대한 반응들은 Table 1에 요약하였다.
Table 1 . Vasorelaxation or contraction to Kv7 channel activator or blocker in various vasculature.
Animal or subject | Sex | Age or body mass | Vessel studied | Kv7 activator (concentration) | Response to activator | Kv7 blocker (concentration) | Response to blocker | Refs |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Wistar Rat | Male | 200-225 g | Aorta | N.A | N.A | Linopirdine (10 μM) | Contraction | 38 |
Mesenteric artery | ||||||||
Intrapulmonary artery | ||||||||
Wistar Rat | Male | 11-16 wk | Coronary artery | S-1 (1-30 μM) | Relaxation | XE991 (1-10 μM) | Contraction | 37 |
BMS-254352 (1-30 μM) | Linopirdine (1-10 μM) | |||||||
Retigabine (1-30 μM) | ||||||||
Wistar Rat | Male | 12-15 wk | Mesenteric artery | Retigabine (0.1-30 μM) | Relaxation | - | - | 15 |
(3rd order) | ||||||||
S-1 (0.1-30 μM) | ||||||||
BMS-204352 (0.1-30 μM) | ||||||||
Wistar Rat | Male | 12-15 wk | Renal artery | S-1 (1-10 μM) | Relaxation | Linopirdine (10 μM) | Inhibition of dilator-induced vasorelaxation | 9 |
Wistar Rat | Male | 250-350 g | Aorta | Retigabine (1-100 μM) | Relaxation | XE991 (10 μM) | Inhibition of dilator-induced vasorelaxation | 39 |
Flupirtine (50 μM) | Linopirdine (10 μM) | |||||||
SD Rat | Male | 275-325 g | Basilar artery | Retigabine (1-100 μM) | Relaxation | XE991 (10 μM) | Contraction | 11 |
SD Rat | Male | 250-275 g | Middle cerebral artery | S-1 (3-20 μM) | Relaxation | XE991 (10 μM) | Contraction | 14 |
Linopirdine (1 μM) | ||||||||
SD Rat | Male | 275-325 g | Basilar artery | Flupirtine (20-100 μM) | Relaxation | XE991 (10 μM) | Contraction | 10 |
SD Rat | Male | 200-300 g | Mesenteric artery | Retigabine (1-100 μM) | Relaxation | XE991 (30 μM) | Inhibition of dilator-induced vasorelaxation | 40 |
Tibial artery | ||||||||
Mouse | N.A | 6-8 wk | Aorta | Retigabine (2-20 μM) | Relaxation | XE991 (10 μM) | Contraction | 13 |
Carotid artery | Flupirtine (20 μM) | |||||||
Femoral artery | ||||||||
Mesenteric artery | ||||||||
Mouse | Male | 18-22 wk | Basilar artery | Retigabine (1-50 μM) | Relaxation | Linopirdine (10 μM) | Contraction | 41 |
XE991 (10 μM) | Inhibition of dilator-induced vasorelaxation | |||||||
Human | Both | 51.2-61.3 yr | Visceral adipose artery | Retigabine (10 μM) | Relaxation | XE991 (10 μM) | Contraction | 12 |
(Average) | ||||||||
S-1 (10 μM) | Linopirdine (10 μM) |
SD, sprague dawley..
최근 연구들에 의하면 Kv7 통로는 대동맥, 신장동맥, 뇌동맥의 평활근 수축 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.9-11,13,14 이에 더해, Kv7 통로의 소단위체 중의 하나인 Kv7.4의 하향조절은 유전자 조작된 고혈압 랫 모델(Spontaneously Hypertensive Rat, SHR)의 대동맥, 장간막 동맥, 신장 동맥, 대동맥, 관상동맥의 기능 장애에 기여할 수 있다고 제시되고 있다.9,15 하지만, 현재까지 당뇨모델에서 Kv7 통로가 혈관 기능 장애에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 연구는 미비한 실정이다. 한 연구에 따르면, Streptozotocin (STZ)으로 유발된 제1형 당뇨 랫 모델의 좌(Left) 관상동맥에서 Kv7 활성제로 유발되는 이완과 억제제로 유발되는 수축이 모두 저하된다고 보고하고 있는데, 이는 당뇨로 인해 유발되는 고혈당(Hyperglycemia)이 Kv7 통로 기능저하에 영향을 미친다는 것을 암시하고 있다.42 또한 외과적 수술을 통한 지주막하 출혈(Subarachnoid hemorrhage)을 유도한 랫 모델에서 Kv7 활성제인 레티가빈을 처치한 경우, 처치하지 하지 않은 통제 그룹에 비해 혈관의 지속적 경련이 감소됨을 제시하고 있는데 이는 Kv7 통로 활성제가 뇌혈관질환에 따른 혈관 경련현상에 긍정적인 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다.11 질병에 따른 Kv7 통로의 기능 및 단백질 발현 변화에 대한 연구들은 Table 2에 요약되어 있다.
Table 2 . Alterations in function and protein expression of Kv7 channels by disease.
Animal | Sex | Age or body mass | Type of disease | Vessel studied | Protein expression of Kv7 subunits | Major findings | Refs |
---|---|---|---|---|---|---|---|
SHR Rat | Male | 11-16 wk | Hypertension | Coronary artery | Kv7.4 | Linopirdine-induced contraction ↓ | 37 |
Kv7.4 protein expression ↓ | |||||||
SHR Rat | Male | 12-15 wk | Hypertension | Aorta | Kv7.4 | Kv7.4 protein expression ↓ | 44 |
Renal artery | |||||||
SHR Rat | Male | 12-15 wk | Hypertension | Renal artery | Kv7.1, Kv7.4, Kv7.5 | Kv7.4 protein expression ↓ | 9 |
Linopirdine-induced contraction ↓ | |||||||
S-1-induced vasorelaxation ↓ | |||||||
SHR Rat | Male | 12-15 wk | Hypertension | Mesenteric artery | Kv7.4 | S-1, BMS-204352 and Retigabine-induced vasorelaxation ↓ | 15 |
Kv7.4 protein expression ↓ | |||||||
Wistar Rat | Male | 250-300 g | Type 1 Diabetes (STZ-induced) | Left coronary artery | Kv7.1, Kv7.4, Kv7.5 | Flupirtine-induced vasorelaxation ↓ | 42 |
XE991-induced contraction ↓ | |||||||
SD Rat | Male | 300-350 g | Induction of SAH by surgery | Basilar artery | - | Treatment of retigabine ↓spasm | 11 |
SHR, spontaneously hypertensive rat; SD, sprague dawley; STZ, streptozotocin; SAH, subarachnoid hemorrhage; ↓=decrease..
다양한 포타슘통로 중에서 Kv 통로는 안정 시 막전위와 혈관 수축을 조절하는 중요한 인자이다.16,43 Kv 통로의 다양한 종류 중에서
Alterations in function and protein expression of Kv7 channels by disease
Animal | Sex | Age or body mass | Type of disease | Vessel studied | Protein expression of Kv7 subunits | Major findings | Refs |
---|---|---|---|---|---|---|---|
SHR Rat | Male | 11-16 wk | Hypertension | Coronary artery | Kv7.4 | Linopirdine-induced contraction ↓ | 37 |
Kv7.4 protein expression ↓ | |||||||
SHR Rat | Male | 12-15 wk | Hypertension | Aorta | Kv7.4 | Kv7.4 protein expression ↓ | 44 |
Renal artery | |||||||
SHR Rat | Male | 12-15 wk | Hypertension | Renal artery | Kv7.1, Kv7.4, Kv7.5 | Kv7.4 protein expression ↓ | 9 |
Linopirdine-induced contraction ↓ | |||||||
S-1-induced vasorelaxation ↓ | |||||||
SHR Rat | Male | 12-15 wk | Hypertension | Mesenteric artery | Kv7.4 | S-1, BMS-204352 and Retigabine-induced vasorelaxation ↓ | 15 |
Kv7.4 protein expression ↓ | |||||||
Wistar Rat | Male | 250-300 g | Type 1 Diabetes (STZ-induced) | Left coronary artery | Kv7.1, Kv7.4, Kv7.5 | Flupirtine-induced vasorelaxation ↓ | 42 |
XE991-induced contraction ↓ | |||||||
SD Rat | Male | 300-350 g | Induction of SAH by surgery | Basilar artery | - | Treatment of retigabine ↓spasm | 11 |
SHR, spontaneously hypertensive rat; SD, sprague dawley; STZ, streptozotocin; SAH, subarachnoid hemorrhage; ↓=decrease.
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